作者丨蘇北佛樓蜜

(資料圖)

題圖丨視覺中國

近日，科學突破獎基金會宣布了2023科學突破獎（Breakthrough Prize）獲獎名單?？茖W突破獎有“科學界的奧斯卡”之稱，它旨在表彰在生命科學、基礎物理學和數(shù)學方面的突破性成就。

谷歌DeepMind科學家因開發(fā)人工智能 (AI) 系統(tǒng)而獲得了300萬美元的獎金，該系統(tǒng)預測了幾乎所有已知蛋白質(zhì)如何折疊成3D形狀。

研究人員使用AlphaFold程序?qū)崿F(xiàn)了這一壯舉，該程序于2018年首次開發(fā)并于2021年7月對外公開發(fā)布。開源程序可以根據(jù)構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸序列預測蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)決定了它的功能，因此AlphaFold識別2億個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力讓自己成為了幫助識別人類可以利用新蛋白質(zhì)的主力軍。

早在發(fā)布之初，中國生物結(jié)構(gòu)學領軍人物、西湖大學校長施一公就曾評價稱：“依我之見，這是人工智能對科學領域最大的一次貢獻，也是人類在 21 世紀取得的最重要的科學突破之一。”

知名藥企Dewpoint Therapeutics董事會成員兼戰(zhàn)略顧問、Relay Therapeutics聯(lián)合創(chuàng)始人Mark Murcko也認為，AlphaFold已經(jīng)打開了一個工具箱，并向全世界展示了可能的東西。

“現(xiàn)在我們將有幾十個實驗室，每個實驗室都在思考略有不同的問題集，包括蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)的預測、變構(gòu)口袋的成藥性、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和RNA靶標，以及疫苗免疫原和從頭治療性蛋白質(zhì)的設計。”Mark Murcko在曾采訪中表示。

從正式發(fā)布到此次的得獎已經(jīng)過去了4年時間，業(yè)內(nèi)有關AlphaFold的討論始終更沒有終止，從最開始科學界的為之振奮到現(xiàn)階段更多應用的展開，如今，4歲的AlphaFold也給科學家?guī)砹诵碌捏@喜。

成功預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)為什么如此重要，新技術(shù)又能給人類社會帶來哪些便益？

生物“骨架”

蛋白質(zhì)是組成人體所有細胞和組織的重要成分。在我們體內(nèi)，幾乎所有重要組成部分都有蛋白質(zhì)的影子。此外，蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎，沒有蛋白質(zhì)就沒有生命，它還是構(gòu)成細胞的最基本的有機物，擔當著生命活動承擔者的角色。

在蛋白質(zhì)中，氨基酸為最基本的組成單位，它是將生命和其他各種樣式的生命活動聯(lián)系在一起的基本物質(zhì)。人體內(nèi)的蛋白質(zhì)分為很多種類型，它們的作用、性質(zhì)各不相同，但所有蛋白質(zhì)都是由20種氨基酸按照不同的比例相互組合而成的，并且在體內(nèi)不斷進行著更新和代謝。

他們就像微小的、難以理解的謎題，存在于細菌、植物、動物各種生物體中，當它們被制造出來時，會在幾毫秒內(nèi)折疊起來，但其結(jié)構(gòu)非常復雜，試圖猜測它們會變成什么形狀幾乎是不可能的。

蛋白質(zhì)的基本機構(gòu)

在結(jié)構(gòu)上，蛋白質(zhì)分子中的肽鏈并不是直鏈形狀，而是按照其內(nèi)在規(guī)律發(fā)生卷曲或者是折疊，從而形成特定的空間結(jié)構(gòu)，這就是蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)。

在二級結(jié)構(gòu)的基礎上，蛋白質(zhì)肽鏈還會按照一定的空間結(jié)構(gòu)，發(fā)展形成比二級結(jié)構(gòu)更為復雜的三級結(jié)構(gòu)。具有三級結(jié)構(gòu)的肽鏈按照特定的空間排列順序組合在一起，形成的聚集體結(jié)構(gòu)就是蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)。由于構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸種類繁多，氨基酸的排列順序種類繁多，所以，雖然只有20種氨基酸，但蛋白質(zhì)的種類卻特別多。

蛋白質(zhì)的各級結(jié)構(gòu)

美國分子生物學家賽勒斯·萊文塔爾（Cyrus Levinthal）在1969年的一篇論文中指出了一個悖論，即盡管蛋白質(zhì)具有大量可能存在構(gòu)型，但仍能快速而精確地折疊成不同的構(gòu)像。 據(jù)估計，給定的蛋白質(zhì)可能有 10^300 種最終結(jié)構(gòu)。

因此，如果人們試圖通過逐個嘗試來獲得正確的蛋白質(zhì)形狀，那么獲得正確答案所需要的時間將比宇宙存在的時間更長。

此前，科學家們有辦法可視化蛋白質(zhì)并分析它們的結(jié)構(gòu)，但這是一項緩慢而艱巨的工作。據(jù)《自然》雜志報道，最常見的蛋白質(zhì)成像方法是利用X射線晶體學，通過在蛋白質(zhì)的固體晶體上發(fā)射X射線，并測量這些射線是如何衍射，以確定蛋白質(zhì)的排列方式。據(jù)DeepMind稱，這項實驗工作已經(jīng)確定了大約190,000個蛋白質(zhì)的形狀，這一技術(shù)也讓冷凍電鏡在過去十年中成為許多結(jié)構(gòu)生物學實驗室的首選工具。

長期以來，科學家們一直想知道蛋白質(zhì)的組成部分——一串不同的氨基酸是如何描繪出其最終形狀。研究人員表示，在1980年代和1990年代，早期使用計算機預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的的結(jié)果并不理想。當科學家將其應用于不同蛋白質(zhì)時，自己已發(fā)表論文中的結(jié)論往往會被反復推翻瓦解。

去年，DeepMind 發(fā)布了人體和20個研究物種中每種蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)形狀預測。如今，他們已經(jīng)將這些預測擴展到基本上所有的蛋白質(zhì)。

DeepMind的AlphaFold創(chuàng)建的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)3D 圖像（圖片來源：DeepMind）

DeepMind在一份聲明中說： “如今算法包含植物、細菌、動物和其他生物的預測結(jié)構(gòu)，為眾多重要問題的解決提供了許多新機會，包括可持續(xù)性發(fā)展、糧食不安全和被忽視的疾病等方面?！?/p>

開源程序根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列或構(gòu)成蛋白質(zhì)的分子單元進行預測。這些單獨的單元連接成一條長鏈，然后“折疊”成3D形狀。蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)決定了該蛋白質(zhì)可以做什么，因此能夠從其氨基酸序列推斷蛋白質(zhì)的形狀這一功能顯得十分強大。

AlphaFold在試圖解釋蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)時，主要功過積累有關氨基酸序列和相互作用的原理。該算法現(xiàn)在可以在幾分鐘內(nèi)預測蛋白質(zhì)的形狀，并精確到原子級別。

這一功能也讓AlphaFold一經(jīng)發(fā)布，就收獲了大量關注及喝彩，曾經(jīng)的轟動并未消散，它的影響仍在繼續(xù)蔓延。

從靶點到成藥的一場變革

2022年，挪威生命科學大學研究員Vilde Leipart 使用 AlphaFold 揭示了卵黃蛋白的結(jié)構(gòu)——卵黃蛋白是一種由所有產(chǎn)卵動物制造的生殖和免疫蛋白，這一發(fā)現(xiàn)可能會帶來新的方法來保護蜜蜂和魚類等重要的產(chǎn)卵動物免受疾病侵害。不止于此，AlphaFold的速度和準確性正在加速藥物發(fā)現(xiàn)過程，能夠讓藥企更快地為患者提供新藥。

就像基因編輯工具CRISPR徹底改變了人類疾病研究和遺傳錯誤疾病的藥物設計方向，AlphaFold的正在從根本上改變新藥的發(fā)明方式。

X射線檢測的蛋白質(zhì)晶體

想要研發(fā)藥物，通常需要第一時間鎖定導致疾病的相關蛋白質(zhì)或基因。然后對癥下藥，尋找成功“擊中”目標的分子或化合物。這一工作的代價是巨大的，藥物發(fā)現(xiàn)平均需要 10 年以上的時間，每種藥物開發(fā)經(jīng)費可達28億美元。

例如，冠狀病毒上的刺突蛋白被就是針對COVID-19的靶標，針對這一目標，我們發(fā)現(xiàn)了可以粘附在刺突上并中和刺突的疫苗及單克隆抗體。

但是，大多數(shù)疾病不像COVID-19一般，有一個大而明確的目標，可以用眾所周知的武器（如抗體）來“攻擊”它。不同的疾病可能有成千上萬的潛在藥物，這是一個反復試驗的過程。

人工智能已成為加速藥物發(fā)現(xiàn)的一種方式。訓練有素的系統(tǒng)可以查看治療目標，然后從選項庫中識別有希望成功的候選藥物，這比實驗室中的科學家人工研發(fā)的速度要快得多。不僅僅停留在Alphabet所依賴的理論，我們已經(jīng)看到了更多實際的應用例子。

2022年8月，英國Exscientia公司開發(fā)的人工智能系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)了一種抗癌分子，該分子現(xiàn)在正進入臨床試驗，這一過程僅用了短短的八個月。如果沒有人工智能，這一發(fā)現(xiàn)可能需要4到5年的時間。

如今，大多數(shù)治療癌癥和其他疾病的新藥都是通過靶向體內(nèi)特定的蛋白質(zhì)來發(fā)揮作用的。理想情況下，我們希望設計小分子藥物以非常精確地結(jié)合到整個靶蛋白的一個微小區(qū)域，從而改變其功能。藥物化學家總是更喜歡擁有準確的3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以便他們可以基于結(jié)構(gòu)來設計藥物。

甚至在藥物發(fā)現(xiàn)階段開始之前，3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)就可以幫助藥物研發(fā)團隊評估目標蛋白的成藥性，以便讓研究人員能夠了解哪些目標成藥相對簡單，哪些將帶來重大挑戰(zhàn)，

根據(jù)倫敦癌癥研究發(fā)布的消息，在其開展的多個藥物發(fā)現(xiàn)項目中，明晰靶蛋白的3D結(jié)構(gòu)發(fā)揮了重要作用。預測準確3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力通常對藥物發(fā)現(xiàn)非常有價值，在設計化學探針以評估目標在生物學和疾病病理學中的作用時也是如此。例如，更好地預測有用的藥物靶點、翻譯疾病預測細胞和動物模型，以及預測人類的早期檢測毒理學。

除此之外，蛋白質(zhì)機構(gòu)預測還能改善抗生素的抗藥性難題。根據(jù)CDC估計，2019年，抗微生物藥物耐藥性每年給美國經(jīng)濟造成550億美元的損失，其中包括200億美元的醫(yī)療保健成本及350億美元的生產(chǎn)力損失，抗生素耐藥性也助長了“超級細菌”的出現(xiàn)。

今年九月，科羅拉多大學博爾德分校的Marcelo Sousa和Megan Mitchell教授使用AlphaFold研究與抗生素耐藥性有關的蛋白質(zhì)，并確定了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，科學家可以在大約30分鐘內(nèi)識別出一種細菌蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，在沒有人工智能的干預下，這一動作可能會花費十年時間。

毫無疑問，AI技術(shù)正在潛移默化的影響著醫(yī)療行業(yè)，DeepMind僅僅是一個成功的開端，而這條路沒有終點。

關鍵詞： alphafold 人工智能